生物体经过多种翻译后润饰（ PTMs ）精 准 调控蛋白质的功用、稳定性和定位，然后保持生命活动的平衡。这些润饰由“书写者”（ writer ）和“擦除者”（ eraser ）一起操控，决议了蛋白质何时被润饰或去润饰。但是，现在用于研讨这些酶活性的技能大多依靠侵入性手法，如单细胞测序、定量质谱或化学探针，往往难以完成活体内、特定细胞或安排水平的实时监测。
在最新研讨中，科学家们经过遗传暗码扩展（ genetic code expansion ）技能，成功开宣布可以自主组成并遗传编码乙酰化赖氨酸（ acetyllysine , AcK ）的工程细胞（图1）。这些“非天然细胞”可作为活体表观遗传传感器，被移植进动物体内，完成对蛋白质翻译后润饰动态的实时可视化监测。研讨团队进一步证明，这些工程细胞可以追寻去乙酰化酶的活性改动，并评价去乙酰化酶按捺剂在体内的效果效果。该工作为在生理条件下解析蛋白润饰调控机制供给了一种全新的技能途径，也为未来药物挑选与表观遗传学研讨拓荒了新方向。
研讨者首要经过 规划荧光试验来进行赖氨酸乙酰化酶的初筛然后依据 序列相似性网络（ SSN ） 深化 挑选并判定出一种能特异性催化游离赖氨酸乙酰化的新式乙酰转移酶—— RDW23166.1 。该酶来自 Yarrowia 属真菌，能使用乙酰辅酶 A 作为供体生成 AcK 。经过结构模拟与分子动力学剖析，研讨提醒了其共同的底物结合口袋和分子辨认机制，使其有别于传统的组蛋白乙酰转移酶（ HATs ），展现出对游离赖氨酸的高度特异性。
图2. 实时追寻 SIRT1 按捺剂效果 下 动物 体内 的 酶活改动 与肿瘤 成长
之后作者 研讨团队进一步将这 一 酶与遗传暗码扩展（ GCE ）体系结合，在大肠杆菌和哺乳动物细胞中完成了 AcK 的自主组成与特定位点掺入，然后建立了“可自我供养”的非天然细胞渠道。这些细胞可以在 不 外源补料的情况下高效表达含 AcK 蛋白，如 sfGFP 与萤火虫荧光素酶 （ Fluc ） 。使用该渠道，研讨者构建了荧光与生物发光两类“活体去乙酰化酶传感器”，可用于实时监测哺乳动物细胞甚至小鼠体内的 SIRT1 活性改动。试验标明，该体系不仅可 灵敏呼应 SIRT1 按捺剂（ EX-527 , INZ ）和激活剂（ SRT2104 ），还能在动物水平动态追寻去乙酰化酶活性及药物效果效果（图2）。经过进一步使用该体系，研讨提醒了特异性 SIRT1 按捺 （EX-527组） 虽能大大下降 其酶活 ，但并不影响肿瘤成长，而非特异性按捺剂（如 INZ ）的抗肿瘤效应 或许 首要来自于脱靶效果。该研讨为构建“活体表观遗传传感器”供给了可行途径，并为药物效果机制与表观调控研讨拓荒了新方向。
Han Xiao ( 现任 莱 斯大学 SynthX 中心主任，并担任化学系、生物科学系和生物工程系教授。 课题组具有簇新的试验室，一流的公共科研渠道和杰出的工作环境 。 课题组研讨方向包含：生物 探针 ，蛋白质化学润饰，蛋白进化, 抗体欧联，化学生物学以及相关交叉学科。 研讨成果宣布在N ature Chemical Biology, PNAS, JACS, Nature Communications, Chem, Angew 等期刊上。试验室现有多个方位敞开， 欢迎具有化学，生物化学，分子生物工程，化学工程 ， 药学 等有关专业布景的本科，硕士， 及博士加盟 。
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